domingo, 5 de junio de 2016

HOPE 3. La desesperanza

En esta primer entrada dejo un analisis personal del HOPE3.
Todo es debatible en el ambito del respeto.
En medicina NO hay verdades absolutas

HOPE3: La desesperanza


Larronde Esteban @EstebanDL 
 
El entorno
En el año 2005, se publico la nueva reglamentación de estudios científicos , veamos el significado de esta regulación, con dos ejemplos (aunque hay muchos mas):
  • 1. El estudio que demostró mayor beneficio hacia las estatinas fue el 4Sii; publicado en 1994. Meses antes, en 1993, los autores con los datos en la mano, nos informaban como seria el diseñoiii. Aunque ya habían recolectado y procesado datos, nunca supimos previamente a juntarlos,¿que pensaban hacer? y ¿como lo llevarían adelante?. Y unos meses mas tarde publicaron el estudio definitivo. Con la curiosidad, que el principal analizador estadistico, fue colocado por los patrocinadores, cirscunstancia inaceptable en estos dias. ¿Que hubieran hecho si el estudio hubiera sido negativo?, ¿Cuáles fueron los objetivos primarios, y secundarios, con los que se reunieron los pacientes?.
  • 2. Años después (2002) y también previamente a la reglamentación, se publicó uno de los mas importantes estudios a favor de estatinas, el Heart Protection Study HPSiv, estudio sobre 20.000 pacientes (se descartaron 35% de los pacientes en un run-in ¿?), con revisores independientes, aunque pecó de introducir un factor de confusión, que fue la ingesta de antioxidantes, razón por la cual, no se compararon los grupos simvastina sola vs placebo, aunque el tamaño de la muestra lo permitía (los autores se negaron a brindar los datos sin procesar), no publicando datos de mortalidad en mujeres. Este gran estudio no fue reproducido en ningún otro estudio posterior a la regulación.

 

Esto significa que los estudios previos a 2005 no deben ser tomados en cuenta?: NO; solamente que deben cumplir un principio de REPRODUCIBILIDAD y hasta la fecha NINGUN estudio con estatinas logro una reducción mayor al 3,3% en mortalidad, como el 4S
En este contexto desde la nueva reglamentación del 2005, la rosuvastina seria puesta a prueba una vez mas, con el HOPE3, pero esta vez, en prevención primaria, como en el JUPITERv.
En prevencion secundaria, tambien con rosuvastatina se realizaron el CORONAvi, GISSI-HFvii y AURORAviii.
Ninguno de estos 4 estudios tuvo reduccion significativa de mortalidad cardiovascular. Aunque vale la salvedad que la mortalidad del JUPITER, fue muy debatida, y sus autores se negaron a dar los datos crudos de su base de datos.ixx
Con el HOPE3 se esperaba reducir eventos cardiovasculares, y demostrar que el descenso de LDL, se relaciona con disminucion de la enfermedad cardiovascular


El diseño

En 2007 y acorde a la normativa del 2005, se presento el diseño del Heart Outcomes Prevention Evaluation-3 (HOPE3) xi. Un estudio de intervención, randomizado, realizado en 21 países, donde los investigadores evaluarían, si Rosuvastatina, y una combinación de Candesartan/Hidroclorotiazida(HCTZ), usadas solas o en combinación, reducirían el riesgo de muerte, infarto, ACV y sus secuelas, en pacientes con riesgo intermedio.

Originalmente el diseño incluía 10.000 pacientesxii, pero en el 2009 se decidió aumentar la cifra a 11.000 y en 2010 a la cifra definitiva de 12075 pacientes,xiii por la baja incidencia de eventos.
La duración del estudio programada era de 3,66 años, extendiendo en el 2014 a 5.7 años.xiv

Según el diseño en 2007 se plantearon 3 objetivos primarios:

  • Evaluar los efectos de la modificación de los lípidos sanguíneos (Disminución de LDLc y aumento de HDLc) con rosuvastatina 10 mg día, sobre eventos cardiovasculares mayores.
  • Evaluar los efectos de la disminución de la presión arterial con candesartan16 mg. combinado con hidroclorotiazida 12.5 mg día sobre eventos cardiovasculares mayores.
  • Evaluar el impacto combinado de la modificación de lípidos con rosuvastatina 10 mg día y la disminución de la presión arterial con candesartan 16mg mas hidroclorotiazida 12.5 mg día sobre eventos cardiovasculares mayores
Y como objetivos secundarios:
  • Mortalidad global
  • Mortalidad Cardiovascular
  • Eventos coronarios
  • Eventos cerebrovasculares
  • Insuficiencia cardiaca
  • Procedimientos de revascularización
  • Angor pectoris
  • Progresión de enfermedad renal
  • Diagnostico nuevo de diabetes
La expectativa del estudio era demostrar que la combinación de disminución de lípidos y presión sanguínea, reduciría significativamente el riesgo de enfermedad cardiovascular. Los fondos para su realización fueron aportados por AstraZeneca,
Para conseguir el objetivo se dividió en dos brazos, efecto de rosuvastatina y efecto de candesartan/HCTZ, su combinación y la comparación vs doble placebo. Nos referiremos a la rama rosuvastatina


Publicación del diseño

Con los datos en la mano y analizados, un año antes de la publicación de sus resultados (2015)xv, se presento el diseño del HOPE3, el cual nos aclara lo siguiente:xvi
  • Que Recién en el año 2012 se definieron los dos puntos finales combinados primarios y en el 2013 se decidió agregar 2,5 años mas de seguimiento. 
  • De 15469 pacientes, 14.665 fueron seleccionados para el run-in de 4 semanas. La mayor tasa de abandono en este run-in, ocurrió por falta de adherencia. Quedando 12075.
  • Se realizo en 228 centros de 21 países, 46% fueron mujeres y 81% vivían en Asia, sudamerica, India y África
  • El estudio incluyo varones de 55 años o mas, y mujeres de 65 años o mas, con al menos uno de los siguientes: Aumento de la relación cintura cadera, historia de HDL bajo, tabaquismo, alteración de glucemias, historia familiar de enfermedad coronaria prematura o enfermedad renal leve. También incluyeron mujeres de 60 años o mas con 2 de los criterios anteriores.
Como vemos HOPE3, expandió el universo de estudio a una importante cantidad de pacientes, incluyendo pacientes de riesgo intermedio, en prevención primaria.
Para el estudio se randomizó a un grupo de rosuvastatina y placebo, otro de candesartan/HCTZ y placebo, otro de rosuvastatina y candesartan/HCTZ y otro de placebo/placebo (doble placebo), que seria el grupo control.


Resultados

ACC 2016, publicado en simultaneo en NEJM

Las cifras medias de LDL al comienzo del estudio eran normales, Triglicéridos normales y HDL disminuido.
Me voy a limitar solo a la rama de Rosuvastatina y sus resultados

¿Que sucede con los lípidos sanguíneos?
Se confirmo que las estatinas efectivamente disminuyen valores de LDL, en este caso la disminución media fue de 34,6 mg/dl

La primer conclusión que podemos sacar que efectivamente Rosuvastatina disminuye LDL.

En relación a los eventos, se esperaba un numero cercano a 500, y la realidad, fue que los eventos fueron muchos menos, veamos que sucedió:

¿Que sucede con Mortalidad Global?
La mortalidad del grupo Rosuvastatina fue de 5,3% y la mortalidad del grupo placebo fue de 5.6%. (Reducción absoluta 0,3%), que no alcanzo significancia estadística
Una vez mas en estudios posteriores al 2005 la rosuvastatina no mejora mortalidad global.

¿Que sucede con la mortalidad cardiovascular?
La mortalidad del grupo rosuvastatina fue de 2,4% y la mortalidad del grupo placebo fue de 2,7% (Reducción absoluta 0,3%) que tampoco, alcanza significancia estadística
También es un dato fuerte, porque es REPRODUCIBLE en todos los estudios con rosuvastatina


La segunda conclusión que podemos afirmar, la rosuvastatina no disminuye mortalidad”


Sabemos que la enfermedad cardiovascular es la primer causa de muerte, y que la rosuvastatina no modifica mortalidad, veamos que pasa con IAM y ACV no fatal

Infarto de miocardio
Grupo rosuvastatina 0,7% y grupo placebo 1,1% (reducción absoluta 0,4%)


ACV
Grupo Rosuvastatina 1,1% y grupo placebo 1,6% (reducción absoluta 0,5%)


Por lo tanto MUERTE, IAM, ACV por separado, curiosamente, (igual que otros estudios con estatinas PROSPERxvii, CORONA, GISSI-HF, 4D, AURORA, SHARP, St. Francis Heart Study, CARDS, ASPEN ) no observaron grandes beneficios, a pesar de un importante descenso del 30% de LDL.


OBJETIVO PRIMARIO

Y que paso con el objetivo primario?
El objetivo primario, publicado previo a obtener datos era:

Evaluar los efectos de la modificación de los lípidos sanguíneos (Disminución de LDLc y aumento de HDLc) con rosuvastatina 10 mg día, sobre eventos cardiovasculares mayores.

El punto final que figura en el diseño del estudio publicado con los datos en la mano y meses antes de publicar datos definitivos (año 2015), (sin cita donde salio publicado previamente) es el siguiente:

In the original study design the primary outcome was the composite of CV death, non-fatal MI and non-fatal stroke”

Traducción “En el diseño original del estudio el objetivo primario era el punto combinado de muerte cardiovascular, IAM no fatal y ACV no fatal”

Como el numero de eventos fue menor de lo esperado, se decidió agregar dos puntos finales combinados primarios agregando paro cardiaco resucitado, insuficiencia cardiaca o revascularización a lo anterior. Y un punto final secundario, de todo lo anterior mas angina con isquemia objetivables

Los puntos finales combinados son una herramienta estadística valiosa y no deben ser ignorados, pero la ultima medida de eficacia es la mortalidad global, que refleja efecto del tratamiento y efectos no deseados potencialmente fatales. 

Usar puntos finales combinados puede conducir a una exageración de los beneficios percibidos, porque asigna igual importancia a eventos clínicos dispares como muerte y admisión hospitalaria xviii xix xx
Pero estos puntos finales deberían haber sido publicados previamente, y se debería haber aplicado la corrección de Bonferroni a la significancia.

(Me pregunto, donde debo internar un paciente con un triple punto final combinado?, en la sala de estadística? )

El HOPE3. presento varios datos curiosos, uno de ellos es que consto de 4 grupos, descriptos previamente, pero en los resultados se presentaron como si fueran 2 grupos, se sumaron rosuvastatina/placebo con candesartan/HCTZ mas rosuvastatina como si fueran uno y candesartan/HCT mas placebo y placebo/placebo como si fueran uno también.

Si comparamos grupo rosuvastatina/placebo (n=3181) vs placebo/placebo (n=3168) hubo 171 (5,4%) muertes y 178 (5,6%) respectivamente. Reducción absoluta 0,2%, o lo que es lo mismo que decir: se retrasa una muerte cada 2.272 años de seguimiento.

Otro dato curioso, es que el punto final combinado primario se definió como: Muerte cardiovascular, IAM y ACV

Punto final combinado primario
Grupo Rosuvastatina (n=6361) Eventos: 235 (3,7%)
Grupo Placebo (n=6344) Eventos: 304 (4,8%)
Reducción absoluta 1,1% p=0,002

Muerte cardiovascular:
Grupo Rosuvastatina: 154 (2,4%)
Grupo Placebo: 171 (2,7%)

IAM:
Grupo Rosuvastatina: 45 (0,7%)
Grupo Placebo: 69 (1,1%)

ACV
Grupo Rosuvastatina: 70 (1,1%)
Grupo Placebo: 99 (1,6%)

Llama la atención que sumando
Grupo Rosuvastatina 154 + 45 + 70= 269 (4,23%) diferencia 34 eventos
Grupo Placebo 171 + 69 + 99= 339 (5,34%) diferencia 35 eventos
Desaparecieron 69 eventos sin explicación

Hablamos de los mismos números en porcentaje, pero no explican que paso con los eventos que faltan en el punto final combinado, sobre todo sabiendo que los eventos fueron bastante menos que los esperados.

Por supuesto esto fue presentado como un rotundo éxito y una reducción de eventos isquémicos del 25% (Reducción relativa)

Curiosamente el mismo día se presento el ACCELERATExxi, un estudio con evacetrapib, que disminuyo LDL y aumento HDL en mayor proporción que el HOPE3, y fue presentado así:

‘Cleveland Clinic researchers studying evacetrapib have shown that despite reducing levels of low-density lipoprotein (LDL, or “bad” cholesterol) by 37 percent and raising levels of high-density lipoprotein (HDL, or “good” cholesterol) by 130 percent, the drug failed to reduce rates of major cardiovascular events, including heart attack, stroke, angina or cardiovascular death.
The phase 3, multi-center clinical trial was discontinued in October 2015, on the recommendation of the independent Data Monitoring Committee after preliminary data suggested the study would not meet its primary endpoint of a reduction in major cardiovascular events. The research is being presented at the American College of Cardiology’s 65th Annual Scientific Session
“Here we have a paradox. The drug more than doubled HDL and lowered LDL levels by as much as many statins, but had no effect on cardiac events,” said Steve Nissen, M.D., chairman of Cardiovascular Medicine at Cleveland Clinic. “These findings illustrate the importance of performing large, high-quality outcome trials. Just looking at the effects a therapy has on cholesterol levels doesn’t always translate into clinical benefits.”
The ACCELERATE trial involved more than 12,000 patients at more than 540 sites who were at high risk for serious cardiovascular problems. They were randomized to receive either 130 milligrams of evacetrapib or a placebo daily, along with standard medical therapy throughout the trial. Study participants either had an acute coronary syndrome 30 days to one year before enrolling, had cerebrovascular atherosclerotic disease, had peripheral vascular disease, or had both diabetes and coronary artery disease.’ 
 
Lo curioso de esto que el HOPE3, con un descenso en mortalidad, IAM y ACV insignificante fue presentado como un éxito y el ACCELERATE, que disminuyo 37% LDL y aumento 130% HDL, fue presentado como una PARADOJA, la pregunta es:

¿Cuantas PARADOJAS, tendremos que acumular para, como mínimo poner en duda la participación de LDL como factor de riesgo, y cuantas PARADOJAS, necesitamos para determinar que las estatinas (o mejor dicho la rosuvastatina) no interfiere (o lo hace minimamente) en la mortalidad de nuestros pacientes? xxii
Debemos estar atentos a la forma que presentan los estudios, ser muy críticos y entender que cuando los estudios están realizados en forma seria y profesional, y los números no dan lo esperado, la única alternativa es modificar la presentación del mismo.


Otra conclusión es que los NNT fueron demasiado altos, pero alguna mente brillante podría calcular, que disminuciones absolutas tan pequeñas como estas, aplicadas a grandes poblaciones, terminarían beneficiando a importante numero de “pacientes”. El problema de este concepto es justamente transformar en paciente a una persona “sana”, medicalizándola, con lo que ello implica, (sin entrar en detalles sobre efectos adversos de la medicación). Así y todo primero deberían aplicarse medidas demostradamente exitosas para reducción de mortalidad cardiovascular, que no impliquen medicalizacion y costos sanitarios, como reducción de ingesta de azúcar, aumento de grasas saturadas y reducción de comidas ultra-industrializadas. Sabiendo que no solo estamos reduciendo mortalidad cardiovascular y eventos isquémicos, sino también diabetes, cáncer y enfermedad de Alzheimer xxiii


Bibliografia
 
i New Clinical Trial Regulation. Available at:http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-/dir_2005_28/dir_2005_28_en.pdf. Accessed November 30, 2015.
v Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA,Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, et al.;for the JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359:2195-207. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0807646
vi Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, Böhm M, Cleland JG, Cornel JH, et al.; CORONA Group. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med. 2007;357:2248-61. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0706201
vii Gissi-HF Investigators, Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R, et al. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008;372:1231-9. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2808%2961240-4/abstract
viii Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE, Holdaas H, Bannister K, Beutler J, et al. for the AURORA Study Group. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2009;360:1395-407. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0810177
ix de Lorgeril M, Salen P, Abramson J, Dodin S, Hamazaki T, Kostucki W, et al. Cholesterol lowering, cardiovascular disease, and the rosuvastatin-JUPITER controversy: a critical reappraisal. Arch Intern Med. 2010;170:1032-6. http://dx.doi.org/10.1001/archinternmed. 2010.184
x de Lorgeril M. The JUPITER and statin controversy. American Heart Association, Los Angeles 2012. Available at: http://michel.delorgeril.info/conferences/diapositives-congres-de-l-aha-a-los-angeles
xi https://clinicaltrials.gov/show/NCT00468923
xv S. Yusuf, J. Bosch, G. Dagenais, J. Zhu, D. Xavier, L. Liu, P. Pais, P. López‐Jaramillo, L.A. Leiter, A. Dans, A. Avezum, L.S. Piegas, A. Parkhomenko, K. Keltai, M. Keltai, K. Sliwa, R.J.G. Peters, C. Held, I. Chazova, K. Yusoff, B.S. Lewis, P. Jansky, K. Khunti, W.D. Toff, C.M. Reid, J. Varigos, G. Sanchez‐Vallejo, R. McKelvie, J. Pogue,* H. Jung, P. Gao, R. Diaz, and E. Lonn, for the HOPE-3 Investigators†Cholesterol Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease DOI: 10.1056/NEJMoa1600176 http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1600176 ​​
xvi Lonn E, Bosch J, Pogue J, et al. Novel
approaches in primary cardiovascular disease prevention: the HOPE-3 trial rationale, design, and participants’ baseline characteristics. Can J Cardiol 2016;​32:​311-8

xviii Robert DuBroff, Michel de Lorgeril Cholesterol confusion and statin controversy World J Cardiol 2015 July 26; 7(7): 404-409
xix Ferreira-González I, Busse JW, Heels-Ansdell D, Montori VM, Akl EA, Bryant DM, Alonso-Coello P, Alonso J, Worster A, Upadhye S, Jaeschke R, Schünemann HJ, Permanyer-Miralda G, Pacheco-Huergo V, Domingo-Salvany A, Wu P, Mills EJ, Guyatt GH. Problems with use of composite end points in cardiovascular trials: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2007; 334: 786 [PMID: 17403713]

xx Kip KE, Hollabaugh K, Marroquin OC, Williams DO. The problem with composite end points in cardiovascular studies: the story of major adverse cardiac events and percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 701-707 [PMID: 18279733 DOI: 10.1016/j.jacc.2007.10.034]
xxiii De Lorgeril M, Renaud S, Mamelle N, Salen P, Martin JL, Monjaud I, Guidollet J, Touboul P, Delaye J. Mediterranean alpha-linolenic acid-rich diet in secondary prevention of coronary heart disease. Lancet 1994; 343: 1454-1459 [PMID: 7911176]

1 comentario:

  1. Quizas agregaria un parrafo explicando la diferencia entre prevención primaria y secundaria, soy conciente que mucha gente no tiene ni las minima idea.

    Recien paso el primer grafico en mi lectura inicial, si re-lees el parrafo 2 donde dice (no se compraron los grupos simvastina) creo que quieres decir > compararon

    A seguir mientras tanto con la lectura


    Suerte Raul

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