jueves, 22 de junio de 2017

Toxicidad de la Insulina


Toxicidad de la Insulina
Por Jason Fung
La debacle del fármaco rosiglitazona y el sorprendente 22% de riesgo de muerte encontrado en el estudio ACCORD enfocaron a los investigadores sobre los efectos potencialmente nocivos de algunos de estos medicamentos para bajar la glucosa en la sangre. La insulina era la más antigua y más poderosa y había llegado el momento de considerar el paradigma de la toxicidad de la insulina.
Hacer el diagnóstico de hiperinsulinemia siempre ha sido problemático por varias razones. Los niveles de insulina varían ampliamente durante el día y en respuesta a diferentes alimentos. La liberación de insulina, como todas las hormonas, es pulsátil, lo que significa que dos medidas pueden diferir ampliamente aunque se tomen en cuestión de minutos unos de otros. Un nivel de insulina en ayunas resuelve algunos de estos problemas, pero varía ampliamente entre las personas y tiende a reflejar la resistencia a la insulina subyacente.
La hiperinsulinemia se había considerado un problema potencial incluso en 1924. Cuando los ensayos de insulina estuvieron disponibles en los años 60, estaba claro que la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia estaban estrechamente asociadas. Se ha asumido desde hace tiempo que la resistencia a la insulina provoca la hiperinsulinemia, pero lo contrario también es cierto - la hiperinsulinemia puede causar resistencia a la insulina.
Recientemente, se han obtenido más datos para corroborar estas preocupaciones. Una vez que los investigadores empezaron a buscar la evidencia, de que la hiperinsulinemia era un problema, estaba en todas partes. Se ha asociado fuertemente con cáncer, enfermedades del corazón, accidente cerebrovascular, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, hígado graso no alcohólico, obesidad y demencia de Alzheimer.
Resistencia a la insulina
La grasa ectópica, la acumulación de grasa en lugares distintos de las células adiposas, juega un papel crítico en el desarrollo de la resistencia a la insulina. El hígado graso contribuye a la resistencia a la insulina hepática, y el músculo graso contribuye a la resistencia a la insulina en los músculos. Incluso en presencia de obesidad severa, la resistencia a la insulina no se desarrolla en ausencia de acumulación ectópica de grasa. Esto explica cómo un estimado 20% de los individuos obesos pueden no tener resistencia a la insulina y perfiles metabólicos normales.
Una hipótesis inicialmente propuesta en los años cincuenta por Jean Vague fue que la obesidad visceral o central es más dañina metabólicamente. Desde entonces, muchos estudios han confirmado esta hipótesis. Por lo tanto, la obesidad abdominal en lugar del índice de masa corporal forma parte de los criterios para el síndrome metabólico. Por lo tanto, sujetos de peso normal pueden desarrollar diabetes tipo 2 si la grasa se deposita en los órganos en lugar de hacerlo en las células adiposas específicas.
En ausencia de insulina, estos depósitos de grasa ectópica, y por lo tanto la resistencia a la insulina no pueden desarrollarse. De hecho, los depósitos de grasa acumulados se funden en condiciones de bajos niveles sostenidos de insulina. La insulina es necesaria para convertir el exceso de calorías en grasa y también para mantenerlo como grasa.
Como se discutió anteriormente, la hiperinsulinemia subyace a todo el síndrome metabólico y sus consecuencias y forma una gran parte de la toxicidad de la insulina.
Aterosclerosis
La aterosclerosis, a veces llamada "endurecimiento de las arterias" es el precursor de los ataques al corazón, los derrames cerebrales y de la enfermedad vascular periférica. Desde los primeros días del tratamiento con insulina, se ha observado que se ha relacionado con el desarrollo de la aterosclerosis. Los estudios en animales habían demostrado ya en 1949 que el tratamiento con insulina causa aterosclerosis temprana, que podría ser revertida mediante la prevención de la administración excesiva de insulina.
La aterosclerosis es un proceso inflamatorio que se desarrolla a través de varias etapas - inicio, inflamación, formación de células espumosas, formación de placas fibrosas y luego lesiones avanzadas. La insulina facilita la aterosclerosis a lo largo de cada paso de esta vía. Además, los receptores de insulina se encuentran dentro de la placa humana y experimentalmente, la insulina estimula el crecimiento de la placa contribuyendo a la progresión de la aterosclerosis.
Enfermedad cardiovascular
Las preocupaciones sobre la toxicidad de la insulina no son nuevas. En 1970, la UGDP planteó preocupaciones acerca de que los medicamentos (sulfonilureas) que estimulan la producción de insulina, aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular. Esto llevó a la Administración Federal de Medicamentos a emitir una advertencia sobre este posible aumento de las muertes cardiovasculares. Sin embargo, puesto que las opciones terapéuticas eran limitadas en ese momento, las sulfonilureas se volvieron ampliamente prescritas en el mundo para el tratamiento de la diabetes a pesar de estas reservas.
El Quebec Cardiovascular Study estableció a la hiperinsulinemia como un factor de riesgo conocido de enfermedad cardíaca ya en 1996, aunque esto se consideró que reflejaba la resistencia a la insulina subyacente y en gran medida fue ignorado. Sin embargo, la evidencia de que la toxicidad de la insulina fue un factor continuó acumulándose, particularmente en el tratamiento de la diabetes tipo 2, donde las dosis del tratamiento eran a veces altas.
En una revisión de más de 12.000 pacientes diabéticos recién diagnosticados en Saskatchewan entre 1991 y 1996, los investigadores encontraron una: "asociación significativa y graduada entre el riesgo de mortalidad y el nivel de exposición a la insulina", incluso después del ajuste para otros factores. En pocas palabras, cuanto mayor sea la dosis de insulina, mayor será el riesgo de morir. Tampoco fue un efecto trivial. El grupo de  insulina elevada tuvo un riesgo 279% mayor de muerte en comparación con los que no usaron insulina.
Un grupo de investigadores británicos encontraron resultados similares. La Base de Datos de Práctica General del Reino Unido del año 2000-2010, que contenía registros médicos de más de 10 millones de personas, identificó a más de 84.000 diabéticos recién diagnosticados. En comparación con el tratamiento con metformina, el uso de sulfonilureas se asoció con un 75% más alto riesgo de muerte. La insulina fue aún peor, ya que duplicó el riesgo. Lo mismo ocurre con los ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares, cáncer y enfermedad renal.
Los diabéticos recién diagnosticados en el grupo de Health Information Network (THIN) duplicaron su riesgo de enfermedad cardiovascular con el uso de insulina y el riesgo aumentó en un 55% con las sulfonilureas. Con el aumento de la duración del tratamiento, el riesgo aumentó al mismo tiempo.
En los pacientes que no toman medicamentos, una concentración baja de HbA1C está claramente asociada con un menor riesgo de ataque cardíaco y muerte. La insulina es una potente medicación para disminuir la glucosa en la sangre. Su utilidad supuso que esto protegería a los órganos, pero esto no era realmente cierto.
Los registros mundiales reales de la Base de Datos de Investigación de Práctica General del Reino Unido de 1986 a 2008 identificaron a más de 20.000 pacientes que habían añadido insulina a sus medicamentos para la diabetes. Los pacientes con la HbA1C más baja esperaban la mejor supervivencia, ¡pero ocurrió exactamente lo contrario!
Los pacientes con el "mejor" control de la glucosa en sangre tuvieron los peores resultados. Los pacientes que lograron una HbA1C del 6,0%, considerados como con un control "excelente", tuvieron resultados igual de malos que los pacientes con HbA1C del 10,5%, considerados como con diabetes "incontrolada". El paradigma de la glucotoxicidad no pudo explicar este fenómeno. Si la mayor parte del daño de la diabetes estaba causado por la alta glucosa en la sangre, entonces aquellos con la HbA1C más baja deberían tener los mejores resultados. Pero no lo hicieron.
Este no fue un hallazgo aislado ya que estudio tras estudio mostraron los mismos resultados. Un estudio de 2011 confirmó que la glucosa baja y alta de la sangre lleva a un exceso de riesgo de muerte y el uso de insulina se asoció con un alucinante aumento del 265% de riesgo de muerte.
Un estudio de la Universidad de Cardiff revisó datos de casi el 10% de la población del Reino Unido entre 2004 y 2015 y encontró que la menor concentración de A1C se asoció con un elevado riesgo de mortalidad, impulsado principalmente por un aumento del 53% en el riesgo de uso de insulina. De hecho, en este estudio, ninguna otra medicación aumentó el riesgo de muerte.
La metformina es la medicación de primera línea estándar para el tratamiento de la diabetes tipo 2. La adición de insulina, en comparación con una sulfonilurea, aumentó el riesgo de enfermedad cardíaca o la muerte en un 30%. En una base de datos holandesa, las altas dosis diarias de insulina se asociaron con tres veces más alto riesgo cardiovascular. En los pacientes con insuficiencia cardíaca, el uso de insulina se asocia con más de cuatro veces el riesgo de muerte.
Metformina versus Sulfonilureas
 
Tanto la metformina como las sulfonilureas controlan eficazmente la glucosa en sangre, pero difieren en un aspecto importante. Los sulfonilureas aumentan la secreción de insulina del cuerpo, mientras que la metformina no lo hace. ¿Es esto importante?
La base de datos de Veteran Affairs en los Estados Unidos contenía más de 250,000 diabéticos de tipo 2 recién diagnosticados. El inicio del tratamiento con sulfonilureas tuvo un riesgo 21% mayor de enfermedad cardiovascular en comparación con la metformina. El UKPDS también había demostrado que la metformina es particularmente beneficiosa en los pacientes diabéticos obesos de tipo 2 en comparación con la insulina o con las sulfonilureas. Otros estudios estimaron que el uso de sulfonilureas aumentó el riesgo de ataque cardíaco o muerte en un 40-60%.
La experiencia en el Reino Unido no fue diferente, donde el uso de sulfonilureas aumentó el riesgo de ataque cardíaco o muerte en un desconcertante 40%. Además, estos riesgos aumentaron de manera dependiente de la dosis. En pocas palabras, cuanto mayor sea la dosis de sulfonilureas, mayor será el riesgo.
Estos resultados finalmente se confirmaron en un ensayo aleatorizado, controlado del año 2012, el patrón oro de la medicina basada en la evidencia. La terapia inicial con sulfonilureas aumentó el riesgo de enfermedad vascular en un 40% a pesar de un control de glucosa en sangre igual. Esto coincidió perfectamente con las estimaciones anteriores. La enfermedad cardiovascular es con mucho la principal causa de muerte en la diabetes tipo 2, por lo que la importancia de este estudio no puede subestimarse. Dos fármacos que controlan la glucosa en sangre por igual, podrían tener efectos muy divergentes sobre la salud cardiovascular. ¿Cuál era la principal diferencia? Uno estimuló la insulina y causó aumento de peso, mientras que el otro no hizo.
La insulina excesiva es tóxica, particularmente en un contexto de diabetes tipo 2, donde la insulina basal ya está muy alta. Con una mirada retrospectiva este problema se vuelve perfectamente obvio. La alta glucemia fue sólo un síntoma de la enfermedad subyacente de la diabetes tipo 2, que se caracteriza por la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina. Dar más insulina disminuirá la glucosa en la sangre, pero empeorará la hiperinsulinemia subyacente.
Dar más insulina enmascaró con éxito la hiperglucemia, pero empeoró la hiperinsulinemia. Estábamos tratando sólo los síntomas, pero no la enfermedad real. Estábamos fingiendo que el síntoma era la enfermedad real.
La situación es análoga al alcoholismo. Los pacientes con dependencia del alcohol a menudo desarrollan síntomas severos de abstinencia tras la suspensión del alcohol. Este síndrome, llamado delirium tremens, incluye temblores e incluso confusión generalizada.
Darles alcohol puede reducir eficazmente los síntomas. Sin embargo, la enfermedad subyacente del alcoholismo no mejora, en realidad se agrava. No se puede tratar el alcoholismo con alcohol y esperar resultados positivos. De la misma manera, no se puede tratar la hiperinsulinemia con insulina.
Cáncer
La asociación entre la diabetes y el riesgo de cáncer ha sido bien establecida. Los diabéticos están en mayor riesgo de padecer muchos tipos diferentes de cáncer, incluyendo todos los más comunes como cáncer de mama, colon, endometrio, riñón y vejiga. La obesidad, la pre-diabetes y la diabetes tipo 2 están asociadas con un mayor riesgo de cáncer, lo que sugiere que otros factores aparte del aumento de la glucosa en la sangre juegan un papel importante en el desarrollo de cánceres.
Las tres condiciones están relacionadas por la presencia de hiperinsulinemia y resistencia a la insulina. La insulina es un factor de crecimiento bien conocido que induce a las células a someterse a la división, lo que impulsa el crecimiento del tumor. Por ejemplo, las mujeres con los niveles más altos de insulina tienen un riesgo 2,4 veces mayor de cáncer de mama. La obesidad misma puede jugar un papel, pero la hiperinsulinemia se asocia con un mayor riesgo de cáncer, independientemente del estado del peso. Las mujeres magras y con sobrepeso, cuando están emparejadas según el nivel de la insulina, exhiben el mismo riesgo del cáncer de mama.
Las mutaciones de un solo gen que aumentan el efecto de la insulina aumentan significativamente el riesgo de cáncer. La Pioglitazona, un fármaco que aumentó el efecto de la insulina, también se asoció a una mayor incidencia de cáncer de vejiga.
La elección del tratamiento con fármacos para diabéticos influye significativamente en el riesgo de cáncer, reafirmando el gran papel de la hiperinsulinemia. El uso de insulina aumenta el riesgo de cáncer de colon en aproximadamente un 20% por año de terapia. Una revisión de la base de datos de Práctica General del Reino Unido reveló que, en comparación con la metformina, la insulina aumentó el riesgo de cáncer en 42% y las sulfonilureas en un 36%. Una revisión de los 10.309 diabéticos recién diagnosticados en la población de Saskatchewan reveló que el uso de insulina aumentó el riesgo de cáncer en un 90% y el de sulfonilureas en un 30%.
Una vez que se ha establecido el cáncer, la glucosa alta en la sangre puede permitir un crecimiento más rápido. Se sabe que las células cancerosas son ávidas de glucosa, con limitada flexibilidad metabólica en el uso de otros combustibles como los ácidos grasos libres cuando los suministros de glucosa son bajos. Las células cancerosas son metabólicamente muy activas, requiriendo grandes cantidades de glucosa para proliferar.
Conclusiones
Según el Centro de Control de Enfermedades (CDC), en el año 2013 las tres principales causas de muerte en los Estados Unidos fueron:
  • Enfermedades del corazón 23.7%
  • Cáncer 22,8%
  • Enfermedad pulmonar crónica 5,7%
Las enfermedades cardíacas y el cáncer superan ampliamente a todas las demás causas de muerte por un amplio margen. Ambas enfermedades están vinculadas de una manera significativa con la hiperinsulinemia y con la toxicidad por insulina.

2 comentarios:

  1. Entonces, en un diabético tipo 2 que toma metformina pero no tiene unos niveles de glucosa en rangos normales... ¿No sería aconsejable la introducción de insulina como tratamiento? ¿Qué sería en ese caso el paso a seguir? Por lo demás una entrada muy interesante, para reflexionar.

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  2. Anonimo
    Acorde a las guias actuales si su Hem Glicosilada o sus controles de glucemia superan determinado limite, estaría indicado el uso de insulina.
    Por el momento el consenso medico, no tiene otra alternativa.
    Hay muchos diabéticos T2 que adoptaron una dieta Low carb, Higth Fat, escapando de los consejos médicos, que lograron controlar sus glucemias sin insulina, Pero este debate excede este ámbito
    ¿Que dice la ciencia?
    Estudios pequeños de dieta Low carb (Hight fat o alta en proteínas), fueron favorables, pero... falta mucho camino para recorrer. Lo demás son miles de anécdotas que tienen poco valor científico

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