jueves, 27 de julio de 2017

ACCORD/ADVANCE/VADT/ORIGIN/TECOS – T2D 39



ACCORD/ADVANCE/VADT/ORIGIN/TECOS – T2D 39

Por Jason Fung


Cansados de toda la controversia, y aún confiados en los beneficios de la reducción de la glucosa en la sangre, los Institutos Nacionales para la Salud en los Estados Unidos financiaron un ensayo controlado aleatorio enorme y ambicioso que involucró a más de 10.000 pacientes llamado Action to Control Cardiac Risk in Diabetes (ACCORD). El estudio fue diseñado para evaluar los beneficios del control intensivo de la glucosa en la sangre. Después de todo, este era el consejo estándar para el tratamiento de la diabetes de virtualmente cada doctor en el mundo. Cada estudiante de una facultad de medicina había sido adoctrinado en creer que este era el "mejor" enfoque de tratamiento para los pacientes diabéticos.
 
Gráfico: aumento de la mortalidad con control intensivo de la glucosa

La terapia médica intensiva ciertamente redujo la A1C del 7,5% a ​​6,5%, una reducción grande y significativa. ¡Genial!, pero esa no es la pregunta que nos interesa. ¿Esto produjo alguna diferencia para la salud de los enfermos? Seguro que sí. Cuando los resultados del ensayo se analizaron en 2008 hubo una tormenta en los medios de comunicación.

¿Por qué? ¡El tratamiento intensivo estaba matando a la gente!

El comité de seguridad obligó a un final prematuro de esta investigación. No era ético continuar con un tratamiento potencialmente letal. Completamente contrario a las expectativas, los pacientes tratados intensivamente morían más rápidamente a una tasa 22% más alta que el grupo de tratamiento estándar a pesar, o quizás debido a, la intervención. Esto equivalía a una muerte extra por cada 95 pacientes tratados. No se podría permitir éticamente continuar con el ensayo clínico, aunque no se pudo especificar las razones del aumento de la mortalidad.

Al mismo tiempo, se publicaron los resultados de los ensayos aleatorizados controlados por doble ciego: ADVANCE
(Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation). Una vez más, esta estrategia reductora de la glucosa en la sangre no proporcionó beneficios cardiovasculares, aunque al menos no hubo aumento en la mortalidad.

No todas las intervenciones fueron inútiles. El ensayo ADVANCE reveló que los medicamentos reductores de la presión arterial reducen las enfermedades cardiovasculares, como se esperaba. Ciertos medicamentos realmente beneficiaron a los pacientes, pero los que redujeron la glucosa en la sangre no lo hicieron.
 
Gráfico: estudio ADVANCE: ningún CV beneficio con el control intensivo de la glucosa
Dos ensayos controlados aleatorios adicionales siguieron rápidamente para confirmar estos resultados decepcionantes. El
Veterans Affair’s Diabetes Trial (VADT, por sus siglas en inglés) encontró que los medicamentos para disminuir la glucosa en la sangre no producían beneficios significativos para enfermedades del corazón, los riñones ni los ojos.

Otro estudio,
The Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN) trató a los pre-diabéticos con el inicio temprano de la terapia con insulina, con la esperanza de reducir la enfermedad cardíaca. Desafortunadamente, la respuesta fue NO. No hubo reducción en la cardiopatía, accidente cerebrovascular, enfermedad ocular o enfermedad vascular periférica. No había beneficios medibles para la salud. La experiencia adicional con una nueva clase de agentes, los inhibidores de DPP4 sólo confirmó la inutilidad de la reducción de la glucosa en sangre como una estrategia terapéutica.
TECOS / SAVIOR
En 2006, la FDA aprobó una nueva clase de medicamento para bajar la glucosa en la sangre llamada inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4). Las incretinas son hormonas liberadas en el estómago, que aumentan la secreción de insulina en respuesta a los alimentos. Los inhibidores de DPP4 bloquearon la degradación de las hormonas incretinas aumentando así sus niveles. Sin embargo, la respuesta a la insulina no fue sostenida y, por lo tanto, estos fármacos no causaron aumento de peso.

Había grandes esperanzas para los nuevos inhibidores de DPP4. Estos fármacos podrían reducir la glucosa en la sangre con un bajo riesgo de hipoglucemia y sin aumento de peso. El estudio SAVIOR fue publicado en 2013 y el estudio TECOS fue publicado en 2015, evaluando dos nuevos medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Si bien no hubo preocupaciones por la seguridad, las esperanzas pronto se desvanecieron acerca de que podrían salvar vidas. No hubo efectos protectores, a pesar de la disminución de la glucemia. Las enfermedades cardiovasculares no se vieron afectadas de una u otra manera.
Los ensayos ACCORD, ADVANCE y VADT continuaron el seguimiento a largo plazo y publicaron los resultados ampliados (15, 16, 18), pero esto produjo poca información nueva. Todos los ensayos coincidieron en que el tratamiento intensivo no salvó vidas y tuvo beneficios marginales, si los hubo. Además, hubo consecuencias adversas para la salud. Los medicamentos a menudo aumentan la ganancia de peso y las reacciones hipoglucémicas. Usar más medicamentos para bajar la glucosa en la sangre obviamente no fue beneficioso.

El paradigma de la glucotoxicidad, que formó la piedra angular del tratamiento médico de la diabetes tipo 2, fue entera e irrevocablemente destrozado. ¿Qué estaba pasando?
Inflamación
La aterosclerosis, la acumulación de placa en las arterias que contribuye a las enfermedades del corazón y los accidentes cerebrovasculares es un proceso inflamatorio, en lugar de simplemente ser la acumulación de colesterol hasta obstruir la arteria como el lodo en una tubería. Este "endurecimiento" de las arterias es causado por una lesión en el revestimiento del vaso sanguíneo, lo que desencadena la respuesta inflamatoria. Los mediadores inflamatorios como la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP), la interleuquina 6 (IL-6) y el receptor soluble del factor de necrosis tumoral 2 (sTNFr2) son marcadores sanguíneos mensurables de este proceso y son predictores independientes de enfermedad cardiovascular.

Los tratamientos que reducen la lesión de los vasos sanguíneos también reducen la inflamación, un marcador más fácilmente medible. ¿Reduce la inflamación la disminución de la glucemia? No tanto. En el ensayo LANCET metformina, el tratamiento redujo la glucosa en sangre pero dejó los marcadores inflamatorios esencialmente sin cambios. El grupo de insulina elevó la hsCRP y la IL-6, indicando más, no menos inflamación. ¡Sí, eso es malo! La insulina empeora las cosas, no las mejora. Mientras la insulina hacía que los azúcares en la sangre mejoraran, empeoraba la diabetes. Los fármacos no podían reducir la inflamación y, por lo tanto, no podían prevenir la aterosclerosis, una enfermedad inflamatoria.
Asimismo, el puntaje de calcificación de la arteria coronaria, un indicador de la carga de la placa aterosclerótica en el corazón, no se correlaciona con medidas de control de glucosa en sangre como la A1C. ¿Pero cuál era el problema?
Compensación
Los medicamentos estándar para la diabetes tipo 2 representan una compensación entre la glucotoxicidad y la toxicidad de la insulina. Tanto la insulina como las sulfonilureas aumentan la insulina para reducir la hiperglucemia. El efecto del aumento de la insulina se vuelve clínicamente evidente como aumento de peso, ya que la hiperinsulinemia es el principal motor de la obesidad. El precio de un mejor control de la glucosa fue una mayor dosis de insulina, y no hubo ningún beneficio neto. Estos medicamentos simplemente intercambian, menor glucotoxicidad con una mayor toxicidad de la insulina.
Los medicamentos Metformina y DPP4 utilizan mecanismos distintos de la elevación de la insulina para bajar la glucosa en la sangre. Pero tampoco disminuyen la insulina. Una vez más, esto se manifiesta clínicamente sin aumento de peso ni pérdida de peso. La reducción de la glucotoxicidad por sí misma produce beneficios mínimos, si es que hay alguno. La hiperinsulinemia es la característica dominante de la diabetes tipo 2. Los medicamentos que no disminuyen la insulina elevada no tienen beneficios. Clínicamente, se hace obvio que los medicamentos que disminuyen la glucosa en sangre pero no bajan el peso corporal no tienen beneficios.
Los estudios epidemiológicos mostraron una clara correlación entre los niveles más bajos de azúcar en la sangre y mejores resultados en la salud. Cada 1% de aumento en la hemoglobina A1C se asoció con un aumento del 18% en el riesgo de eventos cardiovasculares, 12-14% aumento del riesgo de muerte y un 37% aumento del riesgo de enfermedad ocular o renal. Pero esto estaba lejos de ser una prueba y no hizo ninguna distinción entre medicamentos y medidas sobre el estilo de vida.
Considere dos pacientes diabéticos tipo 2 con una A1C idéntica de 6,5%. Uno no toma medicamentos y el otro usa 200 unidades de insulina diariamente. ¿Son estas situaciones idénticas? Apenas. La primera situación refleja una diabetes leve, mientras que la otra refleja una diabetes severa que requiere dosis elevadas de insulina. Los riesgos cardiovasculares son completamente diferentes y el uso de medicamentos NO reduce ese riesgo.
El estudio Hisayama comparó los niveles de A1C con el riesgo de eventos cardiovasculares. Es importante destacar que este estudio diferenció entre pacientes que tomaban mediacación versus aquellos que no lo hacían. En aquellos pacientes que no tomaban medicamentos el riesgo cardiovascular aumentaba a medida que aumentaba la A1C. Esto es lógico, ya que esto refleja una diabetes tipo 2 más severa.
Lo que nos está diciendo es la completa incapacidad de la adición de medicamentos para la diabetes para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular. Esto coincide con la evidencia obtenida a través de ensayos controlados aleatorios.
Investigaciones recientes confirman la total ineptitud de los medicamentos anti-diabéticos estándar. Incluyendo todos los ensayos relevantes hasta marzo de 2016, ninguna de las clases de fármacos consideradas, incluyendo metformina, sulfonilureas, tiazolidinedionas e inhibidores de la DPP4 redujo la enfermedad cardiovascular u otras complicaciones a pesar de la capacidad probada de disminuir la glucosa en la sangre.
Los resultados para la insulina, cuando se consideran por separado, salieron aún peor. En la revisión de toda la literatura disponible hasta 2016, incluyendo veinte ensayos controlados aleatorios, los investigadores sólo pudieron concluir que: "no hay evidencia significativa de la eficacia a largo plazo de la insulina en cualquier resultado clínico en la diabetes tipo 2. Sin embargo, existe una tendencia a los efectos adversos clínicamente nocivos como la hipoglucemia y el aumento de peso". En otras palabras, el tratamiento con insulina no tiene beneficios discernibles, sino riesgos significativos de efectos secundarios adversos. La insulina es "significativamente más perjudicial que otros tratamientos activos".
Aunque la evidencia es muy clara, la mayoría de las pautas de la diabetes no han reflejado esta nueva realidad. El Dr. Montori, de la Clínica Mayo, revisó las directrices publicadas para encontrar que el 95% respaldaban inequívocamente el beneficio a pesar de su inexistencia.
El hecho de que con la insulina, sulfonilureas, metformina y DPP4 se ha demostrado que no tienen impacto clínico sobre la diabetes tipo 2 es de singular importancia. ¿Por qué tomaría medicamentos que no tienen beneficios? Peor aún, ¿por qué tomarías medicamentos que no tienen beneficios y que te hacen engordar? Estos tratamientos sólo deben utilizarse cuando no hay otra alternativa disponible para la reducción a corto plazo de la glucosa en la sangre. Pero esta situación nunca existe. Como veremos, siempre hay una estrategia de estilo de vida y terapéutica disponible. Estos medicamentos se describen mejor en el post: "Medicamentos que realmente funcionan para la diabetes tipo 2".
https://intensivedietarymanagement.com/accordadvancevadtorigintecos-t2d-39/

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