viernes, 7 de julio de 2017

Cómo NO tratar la diabetes

Cómo NO tratar la diabetes
Por Jason Fung
A mediados de la década de 1990, el ensayo DCCT estableció el paradigma de la glucotoxicidad en la diabetes del tipo 1, pero no en la diabetes tipo 2. Aún eufóricos por el éxito del ensayo, parecía sólo una cuestión de tiempo antes de que el control estricto de la glucosa en la sangre se demostrase como beneficioso también en la diabetes tipo 2.
Nadie se detuvo a considerar exactamente cómo podría ayudar la administración de insulina a los pacientes hiperinsulinémicos con diabetes tipo 2. Nadie hizo una pausa para considerar que la toxicidad de la insulina podría superar a la glucotoxicidad. Por lo tanto, tomando prestado mucho de la diabetes tipo 1, el uso de insulina se hizo cada vez más utilizado para la diabetes tipo 2 también.
En la última década el número de pacientes que usaron insulina aumentó en un 50%, ya que casi 1/3 de los pacientes diabéticos en los Estados Unidos utilizan alguna forma de insulina en general. Esto es terrible, teniendo en cuenta que el 90-95% de la diabetes en los Estados Unidos es del tipo 2, donde el uso de insulina es altamente cuestionable.
En particular, la prioridad era reducir las enfermedades cardiovasculares. Mientras que la diabetes tipo 2 se asocia con numerosas complicaciones incluyendo daños en los nervios, los riñones y los ojos, la morbilidad y la mortalidad asociadas con las enfermedades cardiovasculares empequeñecieron a las otras. En pocas palabras, la mayoría de los pacientes diabéticos murieron de enfermedad cardiovascular.
El Reino United Kingdom Prospective Diabetes Study, conocido como el UKPDS, iba a ser el estudio que demostraría los beneficios del control intensivo de glucosa en la sangre. Casi 4000 pacientes recién diagnosticados con diabetes tipo 2 pacientes fueron asignados aleatoriamente a dos grupos. Uno seguiría los tratamientos convencionales y el otro grupo recibiría un tratamiento intensivo con sulfonilureas, metformina o insulina.
Las sulfonilureas (SU), han estado en uso extenso para el tratamiento de la diabetes tipo 2 desde 1946. Bajan la glucosa de la sangre estimulando la producción propia  de insulina por parte del páncreas. Dado que los diabéticos tipo 1 han perdido su capacidad de producir insulina, estos medicamentos no son apropiados para ellos.
La otra medicación ampliamente utilizada es la metformina. Su uso en los Estados Unidos se detuvo temporalmente debido a las preocupaciones acerca de los efectos secundarios, pero se ha utilizado extensamente en Europa y Canadá durante cincuenta años. La metformina no estimula la insulina, sino que bloquea la gluconeogénesis. Esto reduce el riesgo de hipoglucemia y del aumento de peso porque no aumenta la insulina.
En el estudio UKPDS, el grupo de tratamiento intensivo se propuso como objetivo una glucosa en ayunas de menos de 6,0 mmol / L y redujo con éxito el promedio de A1C de 7,9% a 7,0%. Pero había un precio que pagar. Dosis más altas de la medicación resultaron en más aumento de peso, en un promedio de 2,9 kg (6,4 libras). En particular, el grupo de insulina ganó el mayor peso, con un promedio de 4 kg (8,8 libras). Las hipoglucemias también aumentaron significativamente. Sin embargo, estos efectos secundarios se esperaban. La cuestión era si los beneficios justificarían los efectos secundarios.
¿Qué beneficios?
Publicados en 1998 los resultados fueron absolutamente impresionantes. El tratamiento intensivo casi no produjo beneficios. Esperando un gran impacto como el ensayo de DCCT, solamente se registró algún beneficio menor en la reducción de la enfermedad de los ojos. La glucotoxicidad fue el paradigma predominante del tratamiento. Pero a pesar de diez años de estricto control de la glucosa en la sangre, no hubo beneficios cardiovasculares. La discrepancia era chocante, pero la historia se pondría aún más extraña.
La metformina se consideró por separado de la insulina y las SU en el sub estudio UKDPS 34. Los pacientes diabéticos con sobrepeso tipo 2 fueron asignados aleatoriamente a metformina o control de la dieta. La metformina redujo la A1C del 8,0% al 7,4%. Esto fue bueno, pero no tan bueno como los resultados con la insulina más potente y las SU.
La metformina redujo la muerte relacionada con la diabetes con una disminución del 42% y el riesgo de ataque al corazón en un 39%. La metformina se mostró muy superior al grupo insulina / sulfonilureas a pesar de tener un efecto sobre la glucosa en sangre más débil. Algo protegía a los órganos, pero no tenía nada que ver con el efecto hipoglucemiante. El tipo específico de medicación para diabéticos hizo una gran diferencia. La metformina podría salvar vidas, donde las sulfonilureas y la insulina no podían hacerlo.
El paradigma de la glucotoxicidad, demostrado en la diabetes tipo 1, acababa de fracasar miserablemente en la diabetes tipo 2. La glucosa en la sangre no era el único jugador o incluso uno importante. La preocupación más obvia fue la bien conocida propensión de las sulfonilureas e insulina a causar aumento de peso en pacientes que ya eran obesos, lo que podría conducir a problemas cardiovasculares. La metformina, que no aumenta la insulina, no causa obesidad y esto ciertamente podría haber sido la diferencia crucial.
Un comentario editorial revisado por pares publicado en 1999 revela que la preocupación estaba evitando la cuestión verdadera, exacerbando la hiperinsulinemia en un paciente que ya tenía demasiada insulina. El Dr. Donnelly de la Universidad de Nottingham, Reino Unido, escribe: "Los hallazgos también podrían interpretarse como indicando que la insulina y las sulfonilureas son igualmente nocivas en los obesos, posiblemente como consecuencia de la hiperinsulinemia".
Esto no es tan difícil de entender. Intuitivamente, todo el mundo entendió que la diabetes tipo 2 estaba estrechamente vinculada a la obesidad. Las drogas que podrían empeorar la obesidad es probable que empeoren la diabetes, no importa lo que suceda con la glucosa en la sangre.
El seguimiento prolongado del estudio original del UKPDS permitió detectar algunos beneficios cardiovasculares, pero relativamente leves y mucho más pequeños de lo esperado. La tasa de mortalidad se redujo en un 13% en el grupo de insulina / SU en comparación con un 36% mucho más sustancial en el grupo de metformina.
El paradigma de la glucotoxicidad se estableció para la diabetes tipo 2, pero apenas. Los medicamentos para disminuir la glucosa en la sangre tuvieron beneficios marginales que requerían veinte años de seguimiento para hacerse aparentes. Quedaban preguntas sin respuesta sobre las diferencias entre los tipos de medicamentos, particularmente entre los que aumentaron la insulina versus los que no lo hicieron.
El ascenso y la caída de las tiazolidinedionas
A medida que la epidemia de obesidad ganaba fuerza, la diabetes tipo 2 seguía creciendo implacablemente. Para las grandes empresas farmacéuticas esto significaba sólo una cosa: más clientes potenciales y más beneficios potenciales. Durante muchas décadas, los únicos medicamentos disponibles para la diabetes tipo 2 fueron la metformina, las sulfonilureas y la insulina. A principios de la década de 1990, habían pasado ochenta años desde el desarrollo de la insulina y cincuenta años desde la introducción de las sulfonilureas. La metformina se había utilizado por primera vez en la década de 1930. Los recursos se orientaron hacia el desarrollo de nuevas clases de drogas.
En 1999, la primera de estas nuevas drogas estaba lista para el prime time. La rosiglitazona y la pioglitazona pertenecían a una clase de fármacos llamados tiazolidinedionas (TZD), que se unían al receptor PPAR en el adipocito para amplificar el efecto de la insulina. Estos fármacos no aumentaron los niveles de insulina, sino que aumentaron los efectos de la insulina, tanto los buenos como los malos. Esto redujo la glucosa en la sangre, pero también tuvo otros efectos adversos predecibles.
El mayor problema fue el aumento de peso. Durante los primeros seis meses, los pacientes podían esperar ganar entre tres y cuatro kilogramos (6,6-8,8 libras) de grasa. La insulina estimula la retención de agua y sal, lo que provoca efectos secundarios predecibles. La retención de líquidos típicamente se manifiesta como tobillos hinchados, pero a veces progresa a franca insuficiencia cardíaca - acumulación de líquido en los pulmones que causa falta de aire. Sin embargo, estos eran efectos conocidos y los beneficios se percibían como superiores a los riesgos.
Las TZDs fueron lanzadas en 1999, y apoyadas por presupuestos de promoción de varios millones de dólares, así rápidamente se convirtieron en los mejores vendedores. Eran los Harry Potter del mundo de la diabetes. Con la aceptación casi sin precedentes en la comunidad de la diabetes, las ventas treparon desde cero a $ 2.6 mil millones en 2006.
Las ruedas comenzaron a volar en 2007 con la publicación de un meta-análisis en el influyente New England Journal of Medicine. Inesperadamente, la rosiglitazona aumentó el riesgo de ataques cardíacos. La Administración Federal de Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) de los Estados Unidos convocó un consejo consultivo en 2007 y se celebraron deliberaciones similares en Europa. Veinticuatro expertos independientes examinaron los datos disponibles y concluyeron que la rosiglitazona efectivamente aumentaba el riesgo cardíaco.
También hubo preocupaciones importantes acerca de la manipulación de datos en el estudio RECORD, uno de los ensayos más grandes que había "probado" su seguridad. La investigación posterior de la FDA demostró que esta preocupación estaba bien situada. El uso de rosiglitazona se asoció con un riesgo 25% mayor de ataque cardíaco. La Pioglitazona tuvo sus propios problemas después de estar asociada con un mayor riesgo de cáncer de vejiga.
En 2011, Europa, el Reino Unido, la India, Nueva Zelanda y Sudáfrica habían prohibido el uso de rosiglitazona, aunque la FDA continuó permitiendo sus ventas en los Estados Unidos. Sin embargo, el resplandor se había desvanecido. Las ventas se estropearon. En 2012, las ventas habían caído a un insignificante cifra de $ 9.5 millones.
La debacle dejó algunos cambios de política beneficiosos en su estela. En adelante, se requería que todos los medicamentos para la diabetes llevaran a cabo ensayos de seguridad a gran escala para salvaguardar el interés público. El Dr. Clifford Rosen, el presidente de ese comité de la FDA identificó el problema clave. Los nuevos fármacos para la diabetes se aprobaron basándose únicamente en su capacidad para disminuir la glucosa en la sangre, bajo el supuesto de que esto reduciría la carga de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, la evidencia hasta la fecha, incluyendo el UKPDS y el Programa de Diabetes del Grupo Universitario más pequeño, no había podido confirmar estos beneficios teóricos.
El grupo Cochrane, un respetado grupo independiente de médicos e investigadores, estimó que el control de la glucosa solo era responsable de un minúsculo 5-15% del riesgo de enfermedad cardiovascular. La glucotoxicidad no fue el principal actor. Apenas estuvo en el juego. Lo que siguió, por desgracia, confirmó las dudas del Dr. Rosen.

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